Nature 系列专题：2018 风湿病领域更为重要进展年度回顾

风湿病反馈技术最重要困难重重年度简述为我们呈现了在无论如何的 2018 年中的所争得的最重要困难重重，在这些文章中的，该反馈技术的主要专家叙述了他们所选的本年度 3-5 项最重要困难重重，简介了它们的病理因素，以及对近期和未来研究的因素。

该年度简述在线公开发表于风湿反馈技术正当性Journal Nature Reviews Rheumatology（因素q IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病反馈技术中间地带困难重重的精彩内容。

1-哮喘的持续性和放射治疗

2018 年，哮喘心脏病的放射治疗争得了重大困难重重，出新现了一种取而代之由医生主导的增加血清钠的行政方法，并有证据表明别嘌呤衍生物似乎比非布司他具备愈来愈好的哮喘安全特质。

最重要困难重重：

以医生为主导的护理人员可以改善哮喘病患者的治果，而且具备再加本效益 1

非布司他在哮喘和哮喘传染病病患者中的其所果断可用 2

IL-1β外用病毒康纳单外用可以持续性哮喘心脏病而不彻底改变血清钠水平 3

哮喘的行政建议

S

举荐看法

1

医疗卫生人员需缺少医疗卫生具体反馈，做好病患者教育社会活动

医疗卫生人员可用风湿病学会血清钠建议同步进行符合要求放射治疗，进而缺少有效率的哮喘行政

其所付病患者对传染病的看法，并向他们缺少有关哮喘的其本质、原因、相似性、原因和放射治疗方案的反馈

2

审核哮喘的造再加了程度和癌症

哮喘的造再加了程度可以通过哮喘石的发挥功用或MRI上的风化功用来审核

对哮喘、淀粉尿病、慢特质肾脏传染病、哮喘传染病、厌食症等共病其所同步进行筛查和必要放射治疗

3

设定血清钠含量的远距离

一般病患者 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、风化功用特质哮喘病患者 5 mg/dl

4

开始降钠放射治疗

根据发挥功用的癌症选择增加钠放射治疗和其所在放射治疗的低剂量

可用别嘌呤衍生物作为前沿放射治疗

非布司他放射治疗同时发挥功用哮喘传染病的病患者无需果断

必要病患者对似乎在开始增加钠放射治疗此后频繁发生的哮喘心脏病有持续性措施，有持续性哮喘心脏病的月所

5

出新现异常血清钠和硫酸铜钠放射治疗以达到远距离

每月出新现异常血清钠，直到达到远距离

频繁的随访病患者似乎愈来愈容易坚持放射治疗

必要降钠放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞降解是 RA 潜在的靶向放射治疗唯一可

长期以来细胞降解之前是脊椎动物学的中间地带，但在无论如何的十年中的，我们逐渐了解到细胞脊椎动物热量学在闭环致病细胞功能方面的优越特质。2018 年的愈来愈容易研究仍未合理化细胞降解是类风湿膝痛风的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈降解来调控炎症的呢？一个大我们来看类风湿膝痛风 (RA) 中的细胞降解闭环基质和致病细胞的炎症过程，如下图所示。己淀粉激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 膝关节再加纤维细胞由此可知滑膜细胞的侵入特质。通过羟化酶酶 GPR91 渗入的羟化酶抑制血管壁细胞的腹腔分解，通过低氧抑制q 1α(HIF1α) 闭环腹腔血管壁介素 (VEGF) 分解。单核细胞q中的灭活淀粉原合再加酶激酶 3β(GSK3β) 造再加了淀粉酵解和氧化物磷酸化减少，小分子分解减少，真核生物正向减少，真核生物具体膜的构再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要困难重重：

再加纤维细胞由此可知滑膜细胞超淀粉酵解，解读大量己淀粉激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵入表型；阻断 HK2 是一种取而代之放射治疗策略 1

通过羟化酶酶 GPR91 摄取的羟化酶抑制血管壁细胞的腹腔分解表型，通过低氧抑制q 1α酪氨酸腹腔血管壁介素腹腔，造再加了移至、侵入和腹腔萌发减少 2

在类风湿特质膝痛风和十二指肠传染病中的，淀粉原合再加酶激酶 3β唯一可酪氨酸依赖于内质网到真核生物运输钙，细胞q的降解活动减少 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病愈来愈容易中的微脊椎动物组的功用

的系统特质皮肤病（SLE）是多生殖器官自身致病传染病的体现，它是由寄生物防御唯一可的过分活化和对最基本的生命一组部分的致病辨别引起。在 2018 年，腹腔致病和候选微生物的心理因素扩张再加为 SLE 得病愈来愈容易中的最中间地带的最重要困难重重。

最重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和的系统特质皮肤病 (SLE) 病患者亚这群人中的，微生物从腹腔转移到脾脏，似乎驱动酪氨酸具体遗传的解读和自身外用体的造再加 1

对核苷酸体 Ro60 的零碎菌株共栖分化再加物同步进行致病启动，可使易感个体造再加生理自身致病和传染病具体的自身致病 2

与干燥综合征病患者相像，SLE 病患者腹腔微生物多由此可知特质考虑到；远比之下，这两组病患者的舌头微生物一组有很大相像之处 3

一个大是似乎引起 SLE 得病的病菌脊椎动物愈来愈容易左图：在健康人这群人中的，腹腔屏障完整，由多种类群一组的腹腔微生物处于动态最大限度正常。发生明显的的系统特质皮肤病 (SLE) 似乎与腹腔微生物多由此可知特质考虑到和腹腔屏障损毁有关，从而造再加了许多不尽并不相同的微生物具体的致病心理因素。菌株转移到引流黏膜和脾脏可造再加了苯基石脑油酶 (AhR) 的系统的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 具体遗传的解读减少以及自身外用体的造再加。现**腔定植构再加 B 细胞特，并且愈来愈容易微脊椎动物这群人类群的最大限度和对限于自身致病得病特异性的人类自身外用原的菌株直向分化再加物的敏感特质。受伤害于菌株直系分化再加物可以引发自身外用体（例如核苷酸核蛋白 Ro60）的造再加。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 外用病毒来最优化放射治疗

Wnt 频率传递唯一可是以外用于肩胛血栓形再加的合再加降解治疗的远距离。2018 年的研究阐述了愈来愈多关于内源特质控制 Wnt 具体频率传递的反馈，包括天然 Wnt 抑制愈来愈容易和取而代之合再加降解频率通路，可以用来借助近期放射治疗带来的挑战。

最重要困难重重：

内源特质 Wnt 外用病毒在肩胛骨中的的升至，这似乎是外用硬化蛋白治疗的合再加降解功用的的平台期原因，也似乎是外用 Dickkopf 具体蛋白 1 治疗的极小功效的原因 1-2

Wnt1 频率通路似乎是一种取而代之低密度脂蛋白酶具体蛋白 5 (LRP5) 脱离的合再加降解唯一可 3

现在认为鞘氨衍生物-1-磷酸酯是多肽q，那时候似乎是外用渗入放射治疗的靶点 4

针对当代 Wnt 频率传递的治疗带来的挑战有很多：针对低密度脂蛋白酶具体蛋白 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的外用硬化剂放射治疗的初始低剂量虽然是合再加降解的，须要引发天然 Wnt 外用病毒的升至，并在后续并不相同低剂量的放射治疗中的被反转。随着时间的推移，这种升至抑制了放射治疗的合再加降解功用，造再加了「放射治疗的平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 频率转导和鞘氨衍生物-1-磷酸酯频率唯一可在内的合再加（或半合再加）频率唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 外用病毒升至的限制尚不确实。进逼 Wnt 外用病毒升至的其他方法是阻断多种外用病毒或转用无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 外用病毒一时期的要到

Janus 激酶（JAK）外用病毒（jakinibs）通过大量特异特质靶向下游频率传递，可有效率放射治疗自身致病特质传染病和风湿特质传染病。那时候仍未生产出新取而代之 JAK 外用病毒，可以胺类抑制个体 JAK 细胞唯一可，拥有愈来愈窄特异特质谱，但这些外用病毒与现有药物远比如何？

最重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类外用病毒，在银屑病膝痛风的放射治疗中的显著，且很难意想不到的安全特质问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直特质脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期病理试验假定胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效率特质 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇