基于肠促胰素的体温控制：未来 50 年的发展

肠促葡萄麦芽糖亦同（Incretin）是一类在食物微量元亦同物质性刺激下，由十二指肠内分泌物细胞内衍生物分泌物的血清亦同，可通过有助于β细胞内的皮质醇分泌物、抑制α细胞内不相可不的葡萄麦芽糖升麦芽糖亦同分泌物、持续性胃排空及抑制血清亦同等多个途径策划EVA高血压稳态调控。

在只不过的十年里，基于肠促葡萄麦芽糖亦同的治医学上毒药品，以外葡萄麦芽糖高高血压亦或多或少酶 1（GLP-1）酶低剂量和二酶基酶酶（DPP-4）酶抑吗啡，加强了对 2 型号乳癌的主体管理。现今的治医学上并不需要以外长效 GLP-1 酶低剂量、GLP-1 N-和根基皮质醇以固定人口比例一组的混合成吗啡以及皮下去除的可仍然用药 GLP-1 酶低剂量的微型号威慑涡轮。

并期望，吗啡或吸入 GLP-1 N-有或许带进现实生活。此外，吗啡促 GLP-1 分泌物剂如通过 G 蛋白酪氨酸酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸抑制酶（TGR5）现今仍在样本分析之前。

GLP-1 与其它循环该系统血清亦同如 YY 酶、葡萄麦芽糖高高血压亦同、胃泌亦同、抑制促皮质醇（GIP）、肠促葡萄麦芽糖酶酶、葡萄麦芽糖泌亦同，微血管活性肠酶（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶抑制酶（PACAP）的结合或许提高 GLP-1 减低高血压和腰围的畸变。基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上在其它科技领域的分析方法也受到更为多的非议，如 1 型号乳癌、麦芽糖代谢异常、麦芽糖尿病、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪病毒性（NASH）、甚至骨骼肌APC肿瘤等各个方面。

因此，在并期望几年基于肠促葡萄麦芽糖亦同的治医学上或许十分受到限制 2 型号乳癌。这篇文章是 Diabetologia 周刊「并期望 50 年」大型号活动评论续作当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的「从前生和今生」

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的的发展是降麦芽糖一新毒药品根基样本分析非常成功且带有代表性的例子。在肝细胞样本分析当中推断出，吗啡和静脉本品后皮质醇分泌物的提高量各有不同，随后推断出这一现象的或许是肠促葡萄麦芽糖亦同 GIP 和 GLP-1 的功用。科学家衍生物和衍生物了这些酶血清亦同并通过静脉本品至 2 型号乳癌病征，由此推断出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 酶抑吗啡被确确信提高介导 GLP-1 的有效部将途径。

以前，有各有不同种类号的 DPP-4 酶抑吗啡可以可用，尽管其构造和毒药代动力学有所差异，但这些氧砷的毒药效学新功能性和医学大体上相似。各种 GLP-1 N-已运用于各有不同的拉长种该系统（如交换、脂肪酸侧链、共价酪氨酸大分子以及衍生物基于微球的缓效吗啡）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 小时需有活性、主要操控；也高血压及下降餐后高血压波动）两种吗啡。各有不同 GLP-1 N-和 DPP-4 酶抑吗啡的新功能性使得基于肠促皮质醇的治医学上非常混搭。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的无疑：现今并能认出的

GLP-1 酶低剂量科技领域早就有的的发展主要集当中在长效吗啡（即每周或更是长时间段本品一次）和变得便捷的给毒药该系统及本品笔电子该系统。现今，各种一周一次 GLP-1 酶低剂量早就被引进或受制于医学之前。鉴于其治医学上窗窄小，定义为降麦芽糖特性和上皮细胞内药物错综复杂的最大限度，相比现之前的氧砷，并期望的长效 GLP-1 酶低剂量大幅度提高治果而药物下降确实不太或许。

其它以外皮下去除的微型号威慑涡轮，并能月份 6 个月或更是长时间段释放艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 N-和根基皮质醇以固定人口比例混合成的一组剂。这种混合成吗啡与个别氧砷相比优势在于主体上能很好地操控麦芽糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 酶低剂量单毒药治医学上舒服药物注意到部将更是低。

与开发长效氧砷/吗啡的的发展趋势相对可不，全面性探究其治医学上潜质甚至短效 GLP-1 N-对于操控餐后高血压也将带进热点。并期望氧砷的半衰期较短效吗啡更是短仅 1 ~2 h，这些氧砷或许作为长效 GLP-1 酶低剂量或N-对根基皮质醇治医学上的补充。短效 GLP-1 N-的一个优点是舒服和呕吐的注意到部将较低。现今，一周一次的吗啡 DPP-4 酶抑吗啡也刚刚样本分析当中。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的无疑：现今还并未认出的

给毒药的一新途径

静脉本品 GLP-1 并能完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 N-带有较强的降高血压畸变，但皮射仍很难使许多病征高血压恢复正常。经过DPP-4 酶抑吗啡治医学上，HbA1c

其它给毒药作法以外：吸入吗啡，但肺当中 GLP-1 的大面积增殖畸变或许限制这种作法；消化道或直肠给毒药，只不过早就有所探究，但不太或许在医学实践当中分析方法；GLP-1 单独进入肝细胞肺部（如腹腔或静脉本品）的给毒药途径在并期望或许并能全面性探究。

增强介导 GLP-1 分泌物是并期望世人探究的策略性。现今针对十二指肠 L 细胞内 G 蛋白酪氨酸酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性意味着并能操控高血压，但操控高血压有效部将的氧砷耐用性差。其它并不需要以外微量元亦同预负载，主要是氨基酸含有。事实上，减肥切除术后介导 GLP-1 溶解度提高了左右 5 – 10 倍，这抗拒大力支持性刺激介导 GLP-1 分泌物的基本概念，但是现今还并未推断出完美的性刺激 L 细胞内分泌物 GLP-1 的作法。

可以想象，在并期望 50 年，基因治医学上或许降至一个较广的医学分析方法高度。通过基因治医学上技术，葡萄麦芽糖高高血压亦同原通过基因治医学上技术（如透过腺病毒）集中于到其它种类号的细胞内或许会引发介导 GLP-1 分泌物增多。

GIP 酶低剂量和阿司匹林

由于其并能增强餐后性刺激皮质醇分泌物的荷尔蒙功用，GIP 已被确信作为一个潜在的降麦芽糖毒药品。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病征当中促皮质醇分泌物功用十分显著，甚至有一新闻报导 GIP 并能提高葡萄麦芽糖高高血压亦同高度。在高高血压小鼠当中，化学修饰的 GIP N-带有一定的降高血压畸变，但并无法在 2 型号乳癌病征当中进行检测。

同时，在啮齿类小鼠当中，GIP 阿司匹林并能加强葡萄麦芽糖岛理智正当麦芽糖尿病的发展，但或多或少地，这类砷也尚并未在乳癌或麦芽糖尿病病征当中进行检测。鉴于 GIP 在有助于皮质醇分泌物和脂肪沉积各个方面存有部份意味著的畸变，我们很难肯定 GIP 酶低剂量或阿司匹林能发挥治医学上功用。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类血清亦同也有降麦芽糖功用。在小鼠当中，抑制葡萄麦芽糖高高血压亦同酶并能加强麦芽糖尿病和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和葡萄麦芽糖高高血压亦同在 2 型号乳癌和麦芽糖尿病病征当中的医学治医学上当中确实并无法显出出足以的事实，但在没多久的本来这些血清亦同与 GLP-1 联用或许带进一种一新的治医学上策略性。通过产生混合成酶，各种酶可以蛋白抑制或阻断。如胃泌酸调控亦同不仅能抑制 GLP-1 也能抑制葡萄麦芽糖高高血压亦同酶。混合成酶的衍生物使毒药品对各有不同酶的可塑性最优化。

三重低剂量可功用于 GLP-1、GIP 和葡萄麦芽糖高高血压亦同酶。意味着来说，联合酶的功用可不该极佳，然而，由于母体血清亦同功用的复杂性以及每种酶药物的叠加，缩减混合成酶构造使腰围和高血压操控降至最佳特性仍带有一定的考验。另外的一个考验是医学从前样本分析向化学医学上的过渡，由于存有亚种的差异，在肝细胞当中并能缩减与各有不同酶可塑性错综复杂的最大限度以降至最佳特性。

来自十二指肠的其它毒药品治医学上小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信关键的带有肠促葡萄麦芽糖亦同功用的血清亦同，其它十二指肠来源的物质也策划了麦芽糖和能量稳态调控，从而带进并期望的治医学上小分子。如来源于 L 细胞内的血清亦同酶 YY（PYY）带有较强的抑制血清亦同的畸变，或许为治医学上麦芽糖尿病和 2 型号乳癌提供另外的途径。意味著，由胃ε细胞内分泌物的生长亦同，并能有助于可怜。

因此，拮抗生长亦同的功用或许带进减低腰围的有效部将策略性。其他循环该系统血清亦同，如胃泌亦同、葡萄麦芽糖泌亦同、胆囊收缩亦同、微血管活性肠酶以及脑垂体腺苷酸环化酶抑制酶在荷尔蒙溶解度下可以性刺激皮质醇分泌物。因此，意味着这些血清亦同可以用于 2 型号乳癌的治医学上。

早就有有样本分析指出，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度提高和高血压加强有关，或许是通过介导十二指肠内分泌物 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 值得注意。因此，这些酶也或许带进通过提高 GLP-1 的分泌物降至治医学上最终目标的潜在小分子。就此，更为多的事实指出十二指肠病原体的彻底改变并能严重影响葡萄麦芽糖岛理智和代谢。因此，调控十二指肠细菌的组成也或许带进并期望 2 型号乳癌的治医学上策略性。

从减肥切除术治医学上经验当中推断出的毒药品治医学上策略性

有大量 2 型号乳癌病征通过外科切除术使乳癌缓和，因此，有内科医生提出外科切除术可以作为 2 型号乳癌病征甚至一些病态麦芽糖尿病病征的薄弱的治医学上策略性。但考虑到介入治医学上围切除术期的死亡部将后果、释放出不好及其它出血，我们十分确信在并期望 50 年减肥切除术将在此之后的发展带进一种较广分析方法治医学上大作法。然而，现今的减肥切除术并能指导之后的样本分析，即粘贴术后肝细胞的的血清亦同变异情况的毒药品治医学上策略性。

到现今为止，样本分析重点在于肠促葡萄麦芽糖亦同 GIP 和 GLP-1。探究减肥切除术后乳癌缓和的机制或许有助于确认其它潜在的开明治医学上策略性的因亦同。这些机制以外循环该系统血清亦同分泌物的彻底改变、上皮细胞内释放出和胆汁酸分泌物以及十二指肠病原体的变异。此外，十二指肠分泌物的细胞内因子，如成纤维细胞内生长因子 19 和 21，或许介导减肥切除术后高血压的加强。可用毒微生态学作法认出切除术引发其它因子的变异或许会全面性协助加强高血压和腰围。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的安全疑虑

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶低剂量）的仍然耐用性，发生葡萄麦芽糖腺炎、葡萄麦芽糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项检测当中）的潜在后果早刊文。然而，在这各个方面样本就此仍推测出良好的后果收益比。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的并期望适可不症

现今，基于肠促葡萄麦芽糖亦同的治医学上主要受到限制 2 型号乳癌，但各种样本分析早就推测出这些毒药品在其它适可不症各个方面有非常辽阔的无疑。基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上并期望的一个确切适可不症为麦芽糖耐量毁损（IGT）或；也高血压毁损（IFG）。早刊文对于麦芽糖尿病和麦芽糖代谢毁损的许多人，GLP-1 酶低剂量并能卫生保健乳癌的发生，治医学上时间段至少持续性 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车预设 DPP-4 酶抑吗啡对麦芽糖代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并无法公确信真正的结核病，因而也无法常规的毒药品治医学上指征，这也是这类许多人毒药品治医学上的主要顾虑。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较显然的归纳作法在并期望并能省思。

性成熟乳癌病症的女性、多囊卵巢症女性、其它 2 型号乳癌的高危许多人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上当中预见。

现今，麦芽糖尿病的发生和流行早就降至了流行病的程度。GLP-1 酶低剂量早就有在部份国家被批准用于治医学上麦芽糖尿病，之后也有更是多这各个方面的分析方法。GLP-1 酶低剂量现之前的剂量和剂型号能否减低腰围将证明其为麦芽糖尿病的年老治医学上作法。这种治医学上的潜在益处（仍然腰围减低、正当乳癌和乳癌出血以外心微血管事件）需在大型号医学当中全面性解析。但结核病以从前的许多人显出出的益处或许十分在当中后期民间组织损伤早就的发展到不可逆转时注意到。

早就有的一些样本分析指出，可以作为 1 型号乳癌病征皮质醇治医学上的辅助治医学上加强病征高血压操控。这种联合治医学上在并期望 50 年前提并能在此之后可用还将不同在其它各个方面前提其余部分，如免疫治医学上或级联皮质醇给毒药该系统。

基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的各种心微血管结局的样本分析现今刚刚进行。如果这些样本分析结果推测有心微血管各个方面的预见，即使高血压无法显著差异，基于肠促葡萄麦芽糖亦同的毒药品或许在冠心病治医学上当中分析方法较广。然而，到现今为止已完成的心微血管结局试验车并未推测出 DPP-4 酶抑吗啡有显著的瓣膜保障功用，部份或许或许是样本分析设计、患者并不需要和试验车持续性时间段的局限性。仍然治医学上或 GLP-1 N-前提也显出如此只不过还尚不确切。

就此，骨骼肌APC肿瘤并期望或许带进基于肠促葡萄麦芽糖亦同治医学上的一个适可不症。大量的样本分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌APC结核病的小鼠当中民间组织学和新功能获取加强。早就有，也有刊文帕金森病病征的记忆和运动障碍也有所加强，从而预设基于肠促葡萄麦芽糖亦同医学上在这一科技领域的治医学上潜质。

如何全面性提高肠促葡萄麦芽糖亦同科技领域短期内的样本分析？

自 GLP-1 首次确确信皮质醇促泌剂已只不过 30 年。许多荷尔蒙学的认识和治医学上作法来自于一些根基样本分析。然而，有关 GLP-1 较广的生态学畸变当中许多一新疑虑将在并期望获取题目。并期望 50 年，我们希望认出更是多基于 GLP-1 及关的酶新功能性的治医学上作法，随着适可不症的范围缩小而之后值得注意降麦芽糖治医学上，根据病征的并能并不需要最佳的治医学上作法。只不过早就注意到了许多令人惊叹的结果，并期望一些意料之外的推断出或许变得有助于该科技领域的全面性的发展。

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编辑： 杨茜